1640년 경에 이르러서는 영국인들이 뉴잉글랜드 연안과 체사피크만 일대에 확고한 식민지를 구축했다. 이 두 지역 사이에 네덜란드인과 극소수의 스웨덴인 공동체가 있었다.
서쪽으로는 아메리카 원주민인 인디언이 살고 있었다. 때로는 우호적이고, 때로는 적대적이었던 이들 동부의 인디언 부족들은 유럽인들에게 낯설은 존재가 아니었다. 인디언들이 새로운 기술에의 접근과 백인들과의 교역의 혜택을 입기도 했지만 초기의 백인 정착자들이 가지고 온 질병과 토지 소유욕이 인디언들의 오랜 생활방식에 심각한 난제를 안겨주었다.
처음에는 유럽 정착민들과의 교역이 혜택을 주었다. 칼, 도끼, 무기, 요리도구, 낚시바늘 그리고 기타 많은 물건들이 그것이다. 먼저 교역을 한 인디언들은 교역을 하지 않았던 인디언들에 대해서 상당히 유리한 위치에 서게 되었다. 유럽인들의 요구에 응하여 이로키족과 같은 부족들은 17세기에 모피 교역에 더 주력하였다.
모피와 피혁은 이들 인디언들에게 18세기말까지도 식민지 정착민들의 상품을 살 수 있는 수단이 되었다. 식민지 정착민과 인디언의 초창기의 관계를 협력과 충돌이 불안하게 섞인 관계였다.
펜실베이니아 식민지가 생기고나서 처음 반세기 동안에는 좋은 관계가 유지되었으나 다른 한편으로는 오랫동안 좌절과 작은 충돌이 연속적으로 일어났다. 그 결과는 거의 틀림없이 인디언의 패배였고, 그들은 더 많은 땅을 잃게 되었다.
주요한 인디언의 봉기의 첫 번째 봉기는 1622년 버지니아에서 일어났다. 이 봉기에서 약 347명의 백인이 살해되었다. 거기에는 제임스타운에 갓 온 몇 명의 선교사들도 포함되어 있었다.
1637년에 인디언 부족들이 백인의 코네티커트 지역 정착을 막으려하자 '피쿼트' 전쟁이 일어났다. 1675년에 당초 1621년 '필그림'(1620년 메이플라워호를 타고 프리마드에 상륙한 식민지 건설단)들과 평화조약을 맺은 추장의 아들인 필립은 유럽인들이 더 이상 자기들의 땅을 침식해 들어오는 것을 막기 위해 뉴잉글랜드 남부의 인디언 부족들을 뭉치게하려고 시도했다.
그러나 이 싸움에서 필립은 죽고, 많은 인디언들이 노예로 붙잡혀 갔다. 그로부터 5년 후 그곳으로부터 서쪽으로 거의 5,000 킬로미터나 떨어진 뉴멕시코의 타오 근처에서 푸에블로족 인디언이 스페인의 선교사들에 대항하여 봉기했다.
그 다음 10여년 동안 푸에블로족은 자기들의 땅을 되찾아 지켰으나 결국 스페인인들에게 다시 빼앗기고 말았다. 그로부터 약 60년 후 피마족 인디언이 지금의 아리조나에서 스페인인들에게 대항하여 봉기하였다.
정착민들이 계속 동부의 식민지 변경의 삼림지대로 이동해옴에 따라 인디언들의 삶이 피해를 입게 되었다. 차츰 많은 짐승이 사냥으로 없어지고, 그리하여 인디언들은 굶주리느냐 전쟁을 하느냐, 아니면 서쪽으로 이동을 하여, 거기 사는 다른 부족들과 충돌을 하느냐의 어려운 선택을 하지 않으면 안되었다.
뉴욕과 펜실베이니아의 북부에 있는 온타리오호와 이어리호 일대에서 살던 이로키족 인디언은 유럽인의 진출에 정항하는데 있어 더 성공적이었다. 1570년 5개 부족 인디언들이 연합하여 그 당시로서는 가장 민주적인 나라인 "호데노사우니", 즉 '이로키 연맹'을 조직했다.
이 연맹체는 이들 5개 부족을 대표하는 50명의 대표로 구성된 위원회에 의해 운영되었다. 이 운영위원회는 모든 부족에게 공통된 문제를 다루었으나, 자유동등한 각 부족이 자기들의 일상사를 처리하는 방식에 대해서는 간섭하지 않았다.어느 부족도 독자적으로 전쟁을 하는 것이 허용되지 않았다.
이 운영위원회는 살인과 같은 범죄를 다스리기 위한 법을 정했다. 이 연맹체는 1600연대와 1700연대에는 강력한 세력이었다. 그들은 영국인들과 모피 교역을 했고, 아메리카의 지배권을 차지하기 위한 1754년-1763년의 영국과 프랑스 간의 전쟁에서는 영국 편을 들었다.
이 '이로키 연맹'의 지원이 없었던들 영국은 이 전쟁에서 이길 수 없었을는지도 모른다. 이 연맹체는 미국 독립전쟁 때까지는 강력하게 남아 있었다. 그때 처음으로 운영위원회는 어느편을 지원해야할지 만장일치의 결정에 도달하지 못했다. 회원 부족들은 각각 독자적인 결정을 내렸다.
일부는 영국 본국 편에서 싸우고, 어느 부족은 아메리카 식민지 사람들의 편에서 싸우는가 하면 중립을 취한 부족도 있었다. 그 결과 이로키 인디언들은 자기들끼리 서로 싸우는 상황이 되었다. 그들의 손실은 막대했고, 이 연맹체는 다시는 그 기능을 회복하지 못하고 말았다.
