스페인과의 전쟁을 계기로, 파나마를 횡단하여 양대양을 연결하는 운하를 건설하는 미국의 관심이 되살아났다. 해로를 통한 무역을 위한 그같은 운하의 유용성은 세계의 주요 상업국들에 의해 오래 전부터 인식되어 왔다. 프랑스는 19세기 말엽 이 운하를 파기 시작했었으나 이에 수반하는 난관 때문에 포기하고 말았다. 이제는 카브리해와 태평양을 다같이 세력권에 넣은 강국으로 등장한 미국은, 유사시에 군함들을 한쪽 대양에서 다른쪽 대양으로 보다 신속히 이동시킬 수 있는 운하의 군사적 필요성을 인식했다. 


20세기 초두에 지금의 파나마 지역은 콜롬비아의 한 북부주였다. 1903년 콜럼비아의회가 미국에게 운하를 건설하고 이를 운영하는 권리를 부여하도록 하는 조약 초안의 비준을 거붛자, 성미가 급한 일단의 파나마인들이 미국 해병대의 지원을 받고 반란을 일으켜, 콜롬비아로부터의 파나마 독립을 선언했다. 모국에서 이탈한 이 나라는 디어도어 루스켈트 대통령에 의해 즉각 승인되었다. 그 해 11월에 두 나라 사이에 체결된 조약에 따라, 파나마는 1,000만 달러와 연간 (파나마 운하) 임대료 25만 달러를 받는 대가로, 대서양과 태평양을 연결하는 16킬로미터 폭의 파나마 지대를 영구조차지로 미국에게 임대했다. 콜롬비아는 후에 2,500만 달러를 부분적인 포상금으로 받았다.(이로부터 75년 후인 1977년에 미국과 파나마 두 나라 사이에 협상된 파나마 운하조약에 따라 이 운하는 서기 2000년에 가서는 파나마의 주권 아래로 되돌아갈 것이다.)


 1914년의 파나마 운하 전성은 조지 W. 고우달즈대령이 지휘한 토목공사가 거둔 주요한 승리였고, 한편 열대 밀림의 말라리아와 황열병의 정복은 예방의학의 탁월한 업적이었다. 


중남미 기타지역에서 미국은 단속적으로 개입하는 패턴에 빠져 들어갔다. 예를 들어 1900년부터 1920년 사이에 미국은 6개 서반구 나라에 개입하였는데, 아이티와 도미니카 공화국에 대해서는 보호제도를 수립했으며, 니카라과에는 정기적으로 해병대를 주둔시키기도 했다. 1876년 미국은 황제인 맥시밀리온을 지원하는 프랑스군을 철수시키도록 프랑스에 압력을 가했다. 그러나 반세기 후, 멕시코혁명에 압력을 가해 영향을 미치려고 했던 군사 행동의 일환으로 미국은 1만 1,000명 병력의 군대를 멕시코 북부지역에 투입하여 반란자이자 무법자인 (혁명 주모자원의 일원) 프란치스코 "판초" 빌라를 생포하려고 노력했으나 허사에 그치기도 했다.


이와 동시에 미국은 또한 미대룩 나라들 사이의 협력의 제도적 기반을 수립하는 중요한 역할도 수행했다. 1889년 국무장관 제임스 G.블레인은 서반구의 21개 나라들이 분쟁의 평화적 해결 보다 긴밀한 경제적 유대를 위한 한 기구에 가입할 것을 제안햇다. 1890년에 열린 첫 범미대륙회의에서 초기에는 범미연맹(Pan American Union)으로 알려졌고, 오는날에는 미주기구(Organization of American States)로 알려진 항구적인 기구가 탄생했다. 


더욱이, 후에 등장한 허버트 후버 행정부와 프랭클린 D. 루스벨트 행정부는 중남미 나라들에 미국이 개입하는권리를 받아들이지 않았다. 특히 루스벨트의 "미린정책"은 비록 이 정책이 미국과 중남미 나라들 사이의 긴장을 종식시킨 것은 절대로 아니었지만, 초기에 미국이 개입하고 일방적인 조치를 취함으로써 생겼던 (그 지역 주민들의 미국에 대한) 악의를 많이 해소시키는 것을 도왔다.