제 1차 임기가 끝날 무렵 잭슨은 보호관세 문제를 놓고 사우드캘로라이나주와 부득이 대립하게 되었다. 이 주의 실업계와 영농계 관계자들은 잭슨이 대통령의 권한을 행사하여 자기들이 오랫동안 반대해 오던 관세법을 개정해 주기를 바라고 있었다. 그들의 견해로는 보호의 모든 혜택이 북부의 제조업자들에게만 돌아가고, 또 국가는 전체적으로는 부강해지지만, 사우드캘로라이나주 만은 더욱 빈곤해져 대농장주들이 그 부담을 안게 된다는 것이었다. 

1832년에 의회가 통과시켰고 잭슨이 서명한 새로운 보호관세법은 1828년에 제정된 것보다 내용이 완화된 것이었으나, 이는 사우드캘로라이나주의 많은 사람들을 한층 더 분개하게 만들었다. 이 관세법에 대응하여 일단의 사우드캘로라이나주 시민들이 '무효화'의 원칙에 대한 州의 권리를 찬성하고 나섰다. 이같은 州의 권리는 1832년까지 잭슨의 부통령으로 재직했던 존C. 캘하운이 자신이 작성한 "사우드캘로라이나주의 입장 해명 및 항의"(1828)라는 문서에서 천명한 것이다. 사우드캘로라이나 주의회는 이 관세법 문제를 다룸에 있어 "무효화령"을 채택했는데, 이 법령은 1828년의 관세법과 1832년의 관세법이 다같이 사우드캐로라이나주의 경계선 안에서는 무효라고 선언했다. 사우드캐로라이나 주의회는 또한 州의 군병력의 증강을 허용하고 무기 구입 자금을 영달하는 조치를 포함하여, 이 "무효화령"을 시행하기 위해 법률을제정했다. 

이 "무효화"는 그때까지 일어났단 연방정부의 권한에 대한 일련의 도전중 가장 최근의 것이었다. 주정부와 중앙정부 사이에는 거의 공화국 창설 때부터 중앙정부의 권한과 (주정부와 중앙정부에 대한) 시민들의 충성 문제를 놓고 계속적인 논쟁이 있어왔다. 예를 들어 1798년에 캔터키주와 버지니아주가 채택한 결의안은 외국인 단속법과 치안유지법을 반대했고, 하트포드회의에서는 잉글랜드 제주가 매디슨 대통령과 대영 전쟁에 반대하는 입장을 표명했다. 

잭슨은 사우드캘로라이나주가 가해오는 이같은 위협에 대응하여, 1832년 11월 소형 해군함정 7척과 전함 한 척을 찰스턴만으로 파견했다. 12월 10일, 그는 '무효화' 운동자들에게 강경한 포고문을 발표했다. 잭슨 대통령은 사우드캘로라이나주가 "반란과 반역의 일보전"에 서있다고 선언하고, 이 주의 주민들에게 그들의 조상이 투쟁하여 이룩한 연방에 대한 충성을 다시 천명하라고 호소했다. 

의회가 관세문제를 다시 논의하게 되자 오직 한 사람, 즉 보호무역주의의 열렬한 주창자인 (그리고 잭슨의 정적인) 헨리 클레이 상원의원만이 의회가 타협 조치를 통과시키도록 할 수 있다는 사실이 곧 명백해졌다. 1833년에 신속히 통과된 클레이의 관세법안은 수입품의 가치의 20퍼센트를 초과하는 모든 관세는 서서히 단계적으로 인하하여, 1842년까지에는 모든 물품에 대한 관세율이 1816의 적절했던 관세율 수준에 이르도록 한다고 명시했다. 

사우드캘로라이나주의 "무효화" 운동 지도자들은 남부의 다른 주들의 지지를 기대했었으나, 남부의 여타 州들은 한결같이 사우드캘로라이나주의 노선이 현명치 못하며 위헌적이라고 선언했다. 사우드캘로라이나주는 마침내 행동을 철회하였다. 그럼에도 불구하고 쌍방은 서로 승리를 주장하였다. 잭슨은 연방정부가 연방우위의 원칙을 확고히 따르도록 만들어 놓았다. 그러나 사우드캘로라이나주는 항거함으로써 그들의 요구 사항을 많이 얻어낼 수 있었으며, 또 단일 주가 연방의회에 대해 자신의 의지를 관철시킬 수 있음을 보여주었다.