1820년대 전체에 걸쳐 미국인들은 광활한 텍사스 지방에 정착했는데, 멕시코 정부로부터 토지를 공여 받는 일이 흔히 있었다. 하지만 급격히 늘어나는 정착민들의 수는 멕시코 당국을 경계하게 만들어, 1830년에는 그 이상의 이주가 금지되었다. 1834년 안토니오 로페즈 드 산타 안나장군이 독재정권을 수립했는데, 다음해에 텍사스의 미국인 주민들이 반란들 일으켰다. 산타 안나는 1836년 초 저 유명한 앨라모 점령을 계기로 미국인 반도들을 패배시켰다. 그러나 샘 휴스턴 지휘하의 미국인 주민들은 한 달 후에 있었던 산 저신토강전투에서 멕시코 군을 패배시키고 산타 안나를 사로잡았다. 이로부터 거의 10년 동안 텍사스는 독립공화국으로 머물렀고, 1845년에 미국의 28번째 주가 되었다.

멕시코는 텍사스가 미국의 주가 된 문제를 놓고 미국과의 관계를 단절했으나 가장 논쟁이 심했던 문제는 이 새로운 주경계문제였는데, 텍사스주는 (멕시코와의)경계가 리오그란데 강이라고 주장하는 반면, 멕시코는 이 경계가 누에세스강의 훨씬 북쪽이라고 주장했다. 한편 많은 미국인들이 미합중국은 서쪽으로 태평양에 이르기까지 확장하는 "명백히 나타난 운명"을 지니고 있다고 주장했던 시기에 정착민들이 뉴멕시코와 캘리포니아로 물밀 듯이 몰려 들어갔다.

뉴멕시코 지방과 캘리포니아 지방을 매입하려는 미국의 기도는 실패했는데, 리오그란데강 연안에서 멕시코군과 미국군이 충돌한 후 미국은 1846년 전쟁을 포고했다. 미국군은 뉴멕시코 지방을 점령했고, 캘리포니아 지방에서의 정착민들이 (對멕시코)반란을 지원했다. 재커리 테일러가 지휘하는 미국군이 멕시코를 침공하여 몬테리아와 부에나 비스타에서 승리를 거두었는데, 그러나 멕시코를 협상의 탁자로 끌어내지는 못하였다. 1847년 3월, 원필드 스커트가 지휘하는 미국군이 멕시코의 동해안 베라 크루즈 부근에 상륙하여 일련의 치열한 교전 끝에 멕시코 시티로 입성했다. 그럼에도 불구하고 미국은 산타 안나가 사임하고 난 후에야 비로소 멕시코와 '과달루페 힐다고' 조약을 협상할 수 있었는데 멕시코는 이 조약에 따라 남서지역과 캘리포니아를 1,500만 달러를 받고 미국에 할양하였다. 이 전쟁은 후에 남북전쟁에서 남군과 북군으로 나뉘어 싸우게 된 미국 군장교들을 위한 훈련장 역할을 하였음이 증명되었다.

이 전쟁은 또한 反노예제도 노선의 휘그당이 민주당의 제임스 K.폴크 대통령 행정부를 팽창주의를 추구한다고 비평하게 된 정치적 분열을 안겨준 전쟁이었다.

멕시코전쟁이 매듭지어짐에 따라 미국은 현재의 애리조나, 네바다, 캘리포니아, 유타 등의 제주와 뉴멕시코주, 콜로라도주 및 와이오밍주 등의 일부를 망라하는136만 평방 킬로미터나 되는 광활한 영토를 얻었다. 그러나 이는 또한 국내 정세를 악화시킨 영토 획득이었는데 당시 미국정치에서 가장 폭발적인 물음, 즉 새 영토들이 노예주가 되느냐, 아니면 자유주가 되느냐 하는 물음을 다시 재기했기 때문이었다.